复方中药防治慢性心力衰竭的发展浅析(2)

在面对国内外医学界对复方中药临床疗效不断关注的同时，在现代生物科学背景下，如何建立既能体现中药自身特点和优势，同时又能被国际医学界接受，且能够广泛应用于有效成分辨识、作用机制阐明的系统性研究方法，成为中医药现代化和国际化发展的有效途径之一，对于心力衰竭这类慢性病的防治亦具有重大意义。

3　系统生物学、生物信息学等前沿科学为解决复方中药发展的共性问题提供契机

系统生物学是研究生物系统中所有组成成分(基因、蛋白质、代谢物等)的构成，以及在遗传、环境、药物刺激等因素变化时，分析这些组分间相互关系的学科。随着研究的不断深入，人们逐渐认识到大多数疾病是复杂的、多因素的系统性疾病，而药物对人体的作用亦是一个复杂的生物网络调节过程〔19〕。系统生物学的整体观和系统论的理论思想与中医药传统理论最具特色的“整体观”、“动态观”、“辩证观”，不谋而合，因此为解决中药复方的体系研究瓶颈带来了希望，系统生物学也成为沟通中医药与现代医药研究的桥梁。

3.1　代谢组学对于复方中药的现代化研究提供了技术平台　代谢组学作为系统生物学的重要组成部分，主要研究内源性代谢物质及其在内外因素不断变化时发生的效应规律，对于复方中药的现代化研究提供了技术平台。代谢组学研究的核心思想在于整合应用高通量仪器平台定性表征和定量测定生物体中的内源性代谢产物，通过目标代谢产物和代谢通路表达模式的变化来诠释生物学事件发生的分子表型和机制〔20〕。从系统生物学的角度看，疾病是因蛋白质网络、基因调节网络以及体内平衡被“扰动”所致，而小分子的产生和代谢就是这一系列变化的最终结果，它能够更准确地反映动态的生物体系功能活动状态。鉴于代谢组学的整体性研究和中医药作用理念高度相关，现已广泛应用于解决中医药复杂性科学问题〔21,22〕。当机体内外环境发生变化时，体内细胞应对疾病和药物治疗而产生内源性代谢物变化，此时对体液和组织进行代谢组学分析可以进行内源性代谢物监测〔23〕，与传统诊断方法相比具有潜在优势，能够及时发现对疾病诊断和治疗有影响的相关生物标志物〔24,25〕。代谢组学作为一种系统方法，不仅可以研究药物本身的代谢物变化，更重要的是可以研究药物引起的内源性代谢物变化，从而直接反映体内生物化学过程和状态变化，并通过辨识“代谢指纹”的变化，进而阐明药物的作用靶点或受体。目前，已报道了冠状动脉疾病等疾病的代谢“指纹”及其相关作用靶点〔26〕。

代谢组学研究以多种分析技术联用具有明显的优势，能够快速、准确的对待测组分的定性、定量分析测定，已成为研究趋势〔27,28〕。目前应用HPLC、GC-MS等方法可以检测到体内各种异前列烷类以及各自的前列腺素异构体，类花生酸类物质，多种不饱和脂肪酸(PUFA)，由鞘氨醇、二氢鞘氨醇类及其磷酸化形式的脂质类及有机酸，脂肪酸，糖类，胺和复杂生物基质中主要代谢物，反映机体氧化和硝化应激、Oxylipn代谢等过程，被简称为氧化与硝化应激、Oxylipn和GC-MS代谢组学三大技术平台，涵盖了目前心血管领域主要的代谢物监测。由于代谢组学所产生的原始谱图复杂、信息量大，不可能通过简单的图谱比较方式来指认差异代谢物，因此需要借助化学计量学和生物信息学方法对原始数据进行信息挖掘和整合，一般包括模型的识别，主成分分析(PCA)、偏最小二乘法-判别分析(PLS-DA)、随机森林等，采用有效的数据分析和模式识别方法在代谢组学数据分析中是必不可少的，选用随机森林算法不仅可以有效地发掘样本代谢产物中的差异，而且能够提供变量间的相互作用关系，帮助寻找潜在的生物标志物。通过对各类生物样本代谢物进行检测，实现对代谢产物精确的定性定量分析，并结合有效的模式识别方法进行样本间差异性分析、代谢物随时间变化的情况，以及样本的准确分类，并从中筛选出存在显著性差异的代谢物质(即潜在的生物标志物)，并将这些代谢信息与病理过程中的生化反应、调控因素等关联起来，从而实现从系统生物学角度诠释机体代谢过程和疾病特异性标志物。代谢组学具有非破坏性“整体性”动态性等特点，可以系统研究代谢网络的整体性和动态性变化，有效了解中药复方引起的内源性代谢物变化。

3.2　代谢组学整合生物信息学方法开辟复方中药研究新领域　早在 1956 年美国田纳西州 Gatlinburg 召开的首次“生物学中的信息理论讨论会”上，便产生了生物信息学的概念。随后生物信息学快速发展，并迅速应用到组学、免疫学、药物研发、复杂疾病防治等生命科学的各个科研领域，取得显著进展，极大地推动了生命科学的研究和产业发展。2013年Nature杂志报道，纽约大学朗格医学中心的药理学家 Timothy Cardozo及其团队开展了人类有史以来最大规模的药物对接计算机模拟工作〔29〕，评价了药物分子与570种人类蛋白质的7 000多个结构“口袋”结合能力的强弱，对中药活性成分与发挥药效的分子机制相结合提供了广阔的数据信息。目前，中药研究领域的科学家在中药信息化建设方面进行了大量工作，构建了大量中药数据库，如TCMID、TCM Database@Taiwan数据库〔30,31〕等，均收录了中药及其主要化学成分等内容，成为当前识别药物靶点的生物信息学重要方法。Liang 等〔32〕基于 UPLC-TOF-MS 代谢组学技术，研究中药治疗大鼠心肌梗死的作用机制，通过对尿液样本的代谢组学分析，发现对三羧酸循环以及磷酸戊糖途径具有显著调节作用，应用数据库信息进而揭示该中药可通过调节心肌能量代谢来预防心肌梗死的发生。Lv等〔33〕结合代谢组学和生物信息学技术研究发现，中药复方对与心肌缺血有关的22个生物标志物有显著的调节作用并初步诠释了其治疗心肌缺血的作用机制。可见，代谢组学整合选择性生物信息学方法对于中药复方机制的研究提供了新契机，对于明确中药复方的代谢途径、活性物质及其作用机制具有重大意义，正成为纵跨不同学科、不同领域国内外专家学者研究的热点。

文章来源：《系统科学学报》 网址: http://www.xtkxxb.cn/qikandaodu/2021/0308/394.html